CONTROL OF CONSTRAINED BIOSYSTEMS

Biological systems (biosystems), due to their complexity and multidisplinary character, are becoming one of the challenging research topics in the field of systems and control. In this work, several tools for dealing with control subject to constraints in the area of biosystems have been explored.Revert Tomás, A. (2011). CONTROL OF CONSTRAINED BIOSYSTEMS. http://hdl.handle.net/10251/12873Archivo delegad

Robust strategies for glucose control in type 1 diabetes

[EN] Type 1 diabetes mellitus is a chronic and incurable disease that affects millions of people all around the world. Its main characteristic is the destruction (totally or partially) of the beta cells of the pancreas. These cells are in charge of producing insulin, main hormone implied in the control of blood glucose. Keeping high levels of blood glucose for a long time has negative health effects, causing different kinds of complications. For that reason patients with type 1 diabetes mellitus need to receive insulin in an exogenous way. Since 1921 when insulin was first isolated to be used in humans and first glucose monitoring techniques were developed, many advances have been done in clinical treatment with insulin. Currently 2 main research lines focused on improving the quality of life of diabetic patients are opened. The first one is concentrated on the research of stem cells to replace damaged beta cells and the second one has a more technological orientation. This second line focuses on the development of new insulin analogs to allow emulating with higher fidelity the endogenous pancreas secretion, the development of new noninvasive continuous glucose monitoring systems and insulin pumps capable of administering different insulin profiles and the use of decision-support tools and telemedicine. The most important challenge the scientific community has to overcome is the development of an artificial pancreas, that is, to develop algorithms that allow an automatic control of blood glucose. The main difficulty avoiding a tight glucose control is the high variability found in glucose metabolism. This fact is especially important during meal compensation. This variability, together with the delay in subcutaneous insulin absorption and action causes controller overcorrection that leads to late hypoglycemia (the most important acute complication of insulin treatment). The proposals of this work pay special attention to overcome these difficulties. In that way interval models are used to represent the patient physiology and to be able to take into account parametric uncertainty. This type of strategy has been used in both the open loop proposal for insulin dosage and the closed loop algorithm. Moreover the idea behind the design of this last proposal is to avoid controller overcorrection to minimize hypoglycemia while adding robustness against glucose sensor failures and over/under- estimation of meal carbohydrates. The algorithms proposed have been validated both in simulation and in clinical trials.[ES] La diabetes mellitus tipo 1 es una enfermedad crónica e incurable que afecta a millones de personas en todo el mundo. Se caracteriza por una destrucción total o parcial de las células beta del páncreas. Estas células son las encargadas de producir la insulina, hormona principal en el control de glucosa en sangre. Valores altos de glucosa en la sangre mantenidos en el tiempo afectan negativamente a la salud, provocando complicaciones de diversa índole. Es por eso que los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 necesitan recibir insulina de forma exógena. Desde que se consiguiera en 1921 aislar la insulina para poder utilizarla en clínica humana, y se empezaran a desarrollar las primeras técnicas de monitorización de glucemia, se han producido grandes avances en el tratamiento con insulina. Actualmente, las líneas de investigación que se están siguiendo en relación a la mejora de la calidad de vida de los pacientes diabéticos, tienen fundamentalmente 2 vertientes: una primera que se centra en la investigación en células madre para la reposición de las células beta y una segunda vertiente de carácter más tecnológico. Dentro de esta segunda vertiente, están abiertas varias líneas de investigación, entre las que se encuentran el desarrollo de nuevos análogos de insulina que permitan emular más fielmente la secreción endógena del páncreas, el desarrollo de monitores continuos de glucosa no invasivos, bombas de insulina capaces de administrar distintos perfiles de insulina y la inclusión de sistemas de ayuda a la decisión y telemedicina. El mayor reto al que se enfrentan los investigadores es el de conseguir desarrollar un páncreas artificial, es decir, desarrollar algoritmos que permitan disponer de un control automático de la glucosa. La principal barrera que se encuentra para conseguir un control riguroso de la glucosa es la alta variabilidad que presenta su metabolismo. Esto es especialmente significativo durante la compensación de las comidas. Esta variabilidad junto con el retraso en la absorción y actuación de la insulina administrada de forma subcutánea favorece la aparición de hipoglucemias tardías (complicación aguda más importante del tratamiento con insulina) a consecuencia de la sobreactuación del controlador. Las propuestas presentadas en este trabajo hacen especial hincapié en sobrellevar estas dificultades. Así, se utilizan modelos intervalares para representar la fisiología del paciente, y poder tener en cuenta la incertidumbre en sus parámetros. Este tipo de estrategia se ha utilizado tanto en la propuesta de dosificación automática en lazo abierto como en el algoritmo en lazo cerrado. Además la principal idea de diseño de esta última propuesta es evitar la sobreactuación del controlador evitando hipoglucemias y añadiendo robustez ante fallos en el sensor de glucosa y en la estimación de las comidas. Los algoritmos propuestos han sido validados en simulación y en clínica.[CA] La diabetis mellitus tipus 1 és una malaltia crònica i incurable que afecta milions de persones en tot el món. Es caracteritza per una destrucció total o parcial de les cèl.lules beta del pàncrees. Aquestes cèl.lules són les encarregades de produir la insulina, hormona principal en el control de glucosa en sang. Valors alts de glucosa en la sang mantinguts en el temps afecten negativament la salut, provocant complicacions de diversa índole. És per això que els pacients amb diabetis mellitus tipus 1 necessiten rebre insulina de forma exògena. Des que s'aconseguís en 1921 aïllar la insulina per a poder utilitzar-la en clínica humana, i es començaren a desenrotllar les primeres tècniques de monitorització de glucèmia, s'han produït grans avanços en el tractament amb insulina. Actualment, les línies d'investigació que s'estan seguint en relació a la millora de la qualitat de vida dels pacients diabètics, tenen fonamentalment 2 vessants: un primer que es centra en la investigació de cèl.lules mare per a la reposició de les cèl.lules beta i un segon vessant de caràcter més tecnològic. Dins d' aquest segon vessant, estan obertes diverses línies d'investigació, entre les que es troben el desenrotllament de nous anàlegs d'insulina que permeten emular més fidelment la secreció del pàncrees, el desenrotllament de monitors continus de glucosa no invasius, bombes d'insulina capaces d'administrar distints perfils d'insulina i la inclusió de sistemes d'ajuda a la decisió i telemedicina. El major repte al què s'enfronten els investigadors és el d'aconseguir desenrotllar un pàncrees artificial, és a dir, desenrotllar algoritmes que permeten disposar d'un control automàtic de la glucosa. La principal barrera que es troba per a aconseguir un control rigorós de la glucosa és l'alta variabilitat que presenta el seu metabolisme. Açò és especialment significatiu durant la compensació dels menjars. Aquesta variabilitat junt amb el retard en l'absorció i actuació de la insulina administrada de forma subcutània afavorix l'aparició d'hipoglucèmies tardanes (complicació aguda més important del tractament amb insulina) a conseqüència de la sobreactuació del controlador. Les propostes presentades en aquest treball fan especial insistència en suportar aquestes dificultats. Així, s'utilitzen models intervalares per a representar la fisiologia del pacient, i poder tindre en compte la incertesa en els seus paràmetres. Aquest tipus d'estratègia s'ha utilitzat tant en la proposta de dosificació automàtica en llaç obert com en l' algoritme en llaç tancat. A més, la principal idea de disseny d'aquesta última proposta és evitar la sobreactuació del controlador evitant hipoglucèmies i afegint robustesa.Revert Tomás, A. (2015). Robust strategies for glucose control in type 1 diabetes [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/56001TESI

Modelado e identificación de la absorción subcutánea de la insulina humana y análogos de insulina

Consulta en la Biblioteca ETSI Industriales (7649)[ES] El objetivo principal de este proyecto es: Realizar un estudio detallado del modelo de absorción subcutánea de insulina desarrollado por el equipo de la UPV, incluyendo un análisis de la implementación numérica del modelo y un estudio de identi cabilidad . La metodología utilizada para llevar a cabo este objetivo principal, así como su distribución en capítulos, se muestra en la gura 1. Figura 1: Metodología y estructura de la memoria En una primera fase, se realizó una revisión exhaustiva de la literatura referente a la diabetes mellitus, a n de contextualizar el proyecto y de adquirir los conocimientos necesarios para poder llevarlo a cabo. El resultado de esta revisión se ve re ejado en los capítulos 1 y 2, centrándose, el primero de ellos, en los conceptos fundamentales de la enfermedad, su tipología y las complicaciones a las puede derivar si no se controla adecuadamente. El capítulo 2 hace hincapié en el tratamiento de la diabetes, describiendo los distintos tipos de insulina existentes en el mercado y sus características principales. La segunda fase consistió en un estudio a fondo del modelo de absorci ón subcutánea desarrollado por la UPV con el que se ha trabajado [27]. Dentro de este estudio, se analizó el método de discretización utilizado en el modelo, comparándolo con métodos numéricos estándar de resolución de ecuaciones en derivadas parciales. El proceso seguido en esta fase, así como las conclusiones a las que se ha llegado, se muestran en el capítulo 3. Por último, la tercera fase se centró en un estudio de identi cabilidad del modelo. En concreto, en el capítulo 4 se realiza un estudio de sensibilidad del modelo, para el caso de la insulina lispro. De este modo, se obtiene un conjunto de parámetros susceptible de ser identi cado simultáneamente. Esta identi cación se lleva a cabo en el capítulo 5 donde, utilizando los datos reales de los que se dispone, se estudia la capacidad de predicción del modelo para el caso de la insulina lispro.Revert Tomás, A. (2008). Modelado e identificación de la absorción subcutánea de la insulina humana y análogos de insulina. http://hdl.handle.net/10251/35304.Archivo delegad

Commentary on 'Performance of a glucose meter with a built-in automated bolus calculator versus manual bolus calculation in insulin-using subjects'

[EN] Since the early 2000s, there has been an exponentially increasing development of new diabetes-applied technology such as continuous glucose monitoring, bolus calculators, and "smart" pumps, with the expectation of partially overcoming clinical inertia and low patient compliance. However, its long-term efficacy in glucose control has not been unequivocally proven. In this issue of Journal of Diabetes Science and Technology, Sussman and colleagues evaluated a tool for the calculation of the prandial insulin dose. A total of 205 insulin-treated patients were asked to compute a bolus dose in two simulated conditions either manually or with the bolus calculator built into the FreeStyle InsuLinx meter, revealing the high frequency of wrong calculations when performed manually. Although the clinical impact of this study is limited, it highlights the potential implications of low diabetes-related numeracy in poor glycemic control. Educational programs aiming to increase patients' empowerment and caregivers' knowledge are needed in order to get full benefit of the technology.Rossetti, P.; Vehí, J.; Revert Tomás, A.; Calm, R.; Bondía Company, J. (2012). Commentary on 'Performance of a glucose meter with a built-in automated bolus calculator versus manual bolus calculation in insulin-using subjects'. Journal of Diabetes Science and Technology. 6(2):345-347. https://doi.org/10.1177/19322968120060021934534762Phillips, L. S., Branch, W. T., Cook, C. B., Doyle, J. P., El-Kebbi, I. M., Gallina, D. L., … Barnes, C. S. (2001). Clinical Inertia. Annals of Internal Medicine, 135(9), 825. doi:10.7326/0003-4819-135-9-200111060-00012Cavanaugh, K. L. (2011). Health literacy in diabetes care: explanation, evidence and equipment. Diabetes Management, 1(2), 191-199. doi:10.2217/dmt.11.5Nam, S., Chesla, C., Stotts, N. A., Kroon, L., & Janson, S. L. (2011). Barriers to diabetes management: Patient and provider factors. Diabetes Research and Clinical Practice, 93(1), 1-9. doi:10.1016/j.diabres.2011.02.002Langendam, M., Luijf, Y. M., Hooft, L., DeVries, J. H., Mudde, A. H., & Scholten, R. J. (2012). Continuous glucose monitoring systems for type 1 diabetes mellitus. Cochrane Database of Systematic Reviews. doi:10.1002/14651858.cd008101.pub2Cavanaugh, K., Wallston, K. A., Gebretsadik, T., Shintani, A., Huizinga, M. M., Davis, D., … Rothman, R. L. (2009). Addressing Literacy and Numeracy to Improve Diabetes Care: Two randomized controlled trials. Diabetes Care, 32(12), 2149-2155. doi:10.2337/dc09-0563Klupa, T., Benbenek-Klupa, T., Malecki, M., Szalecki, M., & Sieradzki, J. (2008). Clinical Usefulness of a Bolus Calculator in Maintaining Normoglycaemia in Active Professional Patients with Type 1 Diabetes Treated with Continuous Subcutaneous Insulin Infusion. Journal of International Medical Research, 36(5), 1112-1116. doi:10.1177/147323000803600531Sussman, A., Taylor, E. J., Patel, M., Ward, J., Alva, S., Lawrence, A., & Ng, R. (2012). Performance of a Glucose Meter with a Built-in Automated Bolus Calculator versus Manual Bolus Calculation in Insulin-Using Subjects. Journal of Diabetes Science and Technology, 6(2), 339-344. doi:10.1177/193229681200600218Reyna, V. F., Nelson, W. L., Han, P. K., & Dieckmann, N. F. (2009). How numeracy influences risk comprehension and medical decision making. Psychological Bulletin, 135(6), 943-973. doi:10.1037/a0017327Cavanaugh, K., Huizinga, M. M., Wallston, K. A., Gebretsadik, T., Shintani, A., Davis, D., … Rothman, R. L. (2008). Association of Numeracy and Diabetes Control. Annals of Internal Medicine, 148(10), 737. doi:10.7326/0003-4819-148-10-200805200-00006Gross, T. M., Kayne, D., King, A., Rother, C., & Juth, S. (2003). A Bolus Calculator Is an Effective Means of Controlling Postprandial Glycemia in Patients on Insulin Pump Therapy. Diabetes Technology & Therapeutics, 5(3), 365-369. doi:10.1089/152091503765691848Shashaj, B., Busetto, E., & Sulli, N. (2008). Benefits of a bolus calculator in pre- and postprandial glycaemic control and meal flexibility of paediatric patients using continuous subcutaneous insulin infusion (CSII). Diabetic Medicine, 25(9), 1036-1042. doi:10.1111/j.1464-5491.2008.02549.xWalsh, J., Roberts, R., & Bailey, T. (2010). Guidelines for Insulin Dosing in Continuous Subcutaneous Insulin Infusion Using New Formulas from a Retrospective Study of Individuals with Optimal Glucose Levels. Journal of Diabetes Science and Technology, 4(5), 1174-1181. doi:10.1177/193229681000400516Walsh, J., Roberts, R., & Bailey, T. (2011). Guidelines for Optimal Bolus Calculator Settings in Adults. Journal of Diabetes Science and Technology, 5(1), 129-135. doi:10.1177/193229681100500118Zisser, H., Robinson, L., Bevier, W., Dassau, E., Ellingsen, C., Doyle, F. J., & Jovanovic, L. (2008). Bolus Calculator: A Review of Four «Smart» Insulin Pumps. Diabetes Technology & Therapeutics, 10(6), 441-444. doi:10.1089/dia.2007.0284Klupa, T., Skupien, J., Cyganek, K., Katra, B., Sieradzki, J., & Malecki, M. T. (2010). The dual-wave bolus feature in type 1 diabetes adult users of insulin pumps. Acta Diabetologica, 48(1), 11-14. doi:10.1007/s00592-009-0173-9Chase, H. P., Saib, S. Z., MacKenzie, T., Hansen, M. M., & Garg, S. K. (2002). Post-prandial glucose excursions following four methods of bolus insulin administration in subjects with Type 1 diabetes. Diabetic Medicine, 19(4), 317-321. doi:10.1046/j.1464-5491.2002.00685.xJones, S. M., Quarry, J. L., Caldwell-McMillan, M., Mauger, D. T., & Gabbay, R. A. (2005). Optimal Insulin Pump Dosing and Postprandial Glycemia Following a Pizza Meal Using the Continuous Glucose Monitoring System. Diabetes Technology & Therapeutics, 7(2), 233-240. doi:10.1089/dia.2005.7.233Pańkowska, E., Błazik, M., & Groele, L. (2012). Does the Fat-Protein Meal Increase Postprandial Glucose Level in Type 1 Diabetes Patients on Insulin Pump: The Conclusion of a Randomized Study. Diabetes Technology & Therapeutics, 14(1), 16-22. doi:10.1089/dia.2011.008

Safety Auxiliary Feedback Element for the Artificial Pancreas in Type 1 Diabetes

[EN] The artificial pancreas aims at the automatic deliv-ery of insulin for glycemic control in patients with type 1 diabetes, i.e., closed-loop glucose control. One of the challenges of the arti-ficial pancreas is to avoid controller overreaction leading to hypo-glycemia, especially in the late postprandial period. In this study, an original proposal based on sliding mode reference conditioning ideas is presented as a way to reduce hypoglycemia events induced by a closed-loop glucose controller. The method is inspired in the intuitive advantages of two-step constrained control algorithms. It acts on the glucose reference sent to the main controller shaping it so as to avoid violating given constraints on the insulin-on-board. Some distinctive features of the proposed strategy are that 1) it provides a safety layer which can be adjusted according to medical criteria; 2) it can be added to closed-loop controllers of any nature; 3) it is robust against sensor failures and overestimated prandial insulin doses; and 4) it can handle nonlinear models. The method is evaluated in silico with the ten adult patients available in the FDA-accepted UVA simulator.This work was supported in part by the FEDER-CICYT under Grant DPI2008-06880-C03-01, Grant DPI2011-28112-C04-01, and Grant DPI2010-20764-C02, in part by the European Union Seventh Framework Programme (FP7/2007-2013) under Grant FP7-PEOPLE-2009-IEF Ref 252085, and in part by the Argentinian Government under Grant ANPCyT PICT-2011-0888, Grant CONICET PIP112-2011-00361, and Grant UNLP I164. The work of A. Revert was supported by the Spanish Ministry of Science and Innovation fellowship under Grant FPI BES-2009-020327.Revert Tomás, A.; Garelli, F.; Picó, J.; De Battista, H.; Rossetti, P.; Bondía Company, J. (2013). Safety Auxiliary Feedback Element for the Artificial Pancreas in Type 1 Diabetes. IEEE Transactions on Biomedical Engineering. 60(8):2113-2122. https://doi.org/10.1109/TBME.2013.2247602S2113212260